假设新抗原的积累增加了肿瘤通过浸润免疫细胞被识别的可能性，由于体细胞TMB可能导致具有免疫识别潜力的新抗原形成，促进T细胞激活的药物，包括针对PD-1/PD-L1的单克隆抗体，可能对高TMB的患者特别有效。研究者开展了本项回顾性研究，以探索TMB与帕博利珠单抗单药疗法在经治的晚期实体瘤患者中的疗效之间的关系。

本项回顾性研究纳入了来自KEYNOTE-001/002/010/012/028/045/055/059/061/086/100/199等12项临床试验中至少接受一次帕博利珠单抗单药治疗的经治晚期实体瘤患者，通过全外显子测序评估患者的TMB状态，尽管是回顾性分析，但分析计划是在每个研究的生物标志物和临床数据合并之前完成。

研究通过评估客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)来评估TMB的临床效用，使用175 mut/exome作为分割点。在一个多瘤种亚组（N=338）提供的数据中，RCO分析发现175个mut/exome与经FoundationOne®CDx(Foundation Medicine)测定的10 mut/Mb具有最高的一致率。

在KEYNOTE-010/045/061等3项随机对照研究中，采用经校正的ECOG PS评分logistic回归分析评估了TMB作为连续的log10转换变量与帕博利珠单抗疗效、化疗疗效之间的关系。

研究共纳入涉及24个瘤种的2234例有可评估TMB的患者，有1772例患者接受帕博利珠单抗单药治疗，其中433例为TMB≥175 mut/exome，1339例为TMB＜175 mut/exome。

根据TMB和肿瘤类型划分的帕博利珠单抗汇总人群的特征

根据TMB状态划分的帕博利珠单抗汇总人群的基线统计资料和疾病特征

TMB≥175 mut/exome与更高的ORR相关

在总体人群中，TMB≥175 mut/exome患者接受帕博利珠单抗单药治疗具有更高的ORR，达到31.4%（136/433），TMB＜175 mut/exome患者仅为9.5%（127/1339）。在整体人群中，与非应答者相比，应答患者的TMB水平更高。

根据TMB状态进行的ORR分析

应答者和非应答者的TMB水平

研究同时根据患者的TMB状态和PD-L1表达或是否为MSI-H分析了治疗的ORR，结果显示，TMB≥175 mut/exome且PD-L1表达阳性或MSI-H的患者具有更高的ORR。

根据TMB状态与PD-L1表达或MSI状态进行的ORR分析

TMB≥175 mut/exome与更长的DOR、PFS和OS相关

相比TMB＜175 mut/exome患者，TMB≥175 mut/exome患者接受帕博利珠单抗单药治疗具有更长的DOR（中位DOR：未达到 vs 12.5个月）、PFS（中位PFS：4.2  vs 2.1个月）和OS（中位OS：15.5 vs 10.1个月）。

根据TMB状态进行的DOR分析

TMB与帕博利珠单抗单药疗法的疗效显著相关，但与化疗疗效无关

对KEYNOTE-010/045/061等3项比较帕博利珠单抗单药疗法和化疗的随机对照临床试验进行的回顾性分析发现，TMB作为连续变量与帕博利珠单抗单药疗法的疗效显著相关(P≤0.029),而与化疗无关(P≥0.174)。与化疗相比，帕博利珠单抗单药改善了TMB≥175 mut/exome患者的ORR，PFS和OS。

TMB与治疗组疗效的相关性

帕博利珠单抗单药改善TMB≥175 mut/exome患者的ORR，PFS和OS

在经治的晚期实体瘤患者中，经全外显子测序评估的TMB≥175 mut/exome与帕博利珠单抗单药治疗的临床疗效改善相关。相较于化疗，帕博利珠单抗单药为TMB≥175 mut/exome患者带来了更好的疗效，TMB与帕博利珠单抗单药的预后相关，但与化疗无关。这些数据与纳入KEYNOTE-158研究的患者TMB分析数据提示TMB可以预测帕博利珠单抗单药疗法的疗效，并且可以确定一个单一的TMB分界值与临床有意义的应答增强相关，且不论肿瘤类型。